Faza 3 Test Semagacestatu do leczenia choroby Alzheimera AD 2

Białko to jest odcinane od białka prekursorowego amyloidu (APP) przez sekwencyjne działanie sekretaz .- i ., wytwarzając fragmenty zawierające A.1-40 i A.1-42. Ponieważ akumulacja zagregowanego A. jest związana z progresją choroby, zarówno .-sekretaza, jak i .-sekretaza stanowią potencjalne cele terapeutyczne. Wiele małych cząsteczek może hamować .-sekretazę in vitro, 1-4, ale Notch i inne białka transbłonowe są również substratami dla y-sekretazy, 1-4 i badania wzbudziły obawy, że hamowanie .-sekretazy może zakłócać związek z receptorem Notch sygnalizacja jądrowa i funkcja receptorów na powierzchni komórki i białek zaangażowanych w rozwój embrionalny, hematopoezę, adhezję komórek i inne kontakty między komórkami. Eli Lilly opracował semagacestat jako potencjalną terapię choroby Alzheimera, ponieważ badania wykazały hamowanie y-sekretazy in vitro, zmniejszenie syntezy A. o około 25% przez okres 24 godzin (w dawce 100, 140 lub 280 mg) u ludzi (mierzone za pomocą testu syntezy A.) i zmniejszania poziomów A. w mózgach, płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i osoczu transgenicznych myszy PDAPP niosących ludzki APP z mutacją V717F. 5-8 Semagekestat funkcjonalnie hamuje .-sekretaza zamiast konkurencyjnego hamowania miejsc aktywnych enzymów.9 Badania fazy przeprowadzone na ochotnikach bez choroby Alzheimera wykazały zależne od dawki zmniejszenie stężenia A. w osoczu po 14 dniach leczenia 5 do 50 mg semagacestatu10; pacjenci z łagodną lub umiarkowaną chorobą Alzheimera wykazywali znaczące obniżenie poziomów A. w osoczu, ale nie w poziomach CSF A. po 6 tygodniach leczenia, przy maksymalnej dawce dziennej 40 mg semagacestatu.7 Małe dawki testowe bezpieczeństwa fazy bezpiecznej 2 100 lub 140 mg semagacestatu dziennie przez okres do 14 tygodni w porównaniu z placebo u pacjentów z łagodną i umiarkowaną chorobą Alzheimera wykazało zależne od dawki zmniejszenie stężenia A.40 w osoczu, ale nie spowodowało znaczącego zmniejszenia poziomów płynu mózgowo-rdzeniowego (mierzonego po punkcji lędźwiowej; wykonano 6 godzin po podaniu ostatniej dawki) .11 Zdarzenia niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej były częstsze u pacjentów otrzymujących semagacestat niż u osób otrzymujących placebo (P = 0,05); Semagacestat był również związany ze zmniejszonym poziomem kwasu moczowego (P <0,001), wydłużeniem czasu protrombinowego i czasem częściowej tromboplastyny (P <0,05) oraz zmniejszeniem odsetka komórek CD19 (P <0,05).
Na podstawie prawdopodobieństwa, że semagacestat może mieć działanie modyfikujące przebieg choroby u pacjentów z chorobą Alzheimera, Eli Lilly zainicjował wielonarodowe badanie fazy 3 porównujące dwie dawki stosowane w fazie 2 z placebo w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu
[więcej w: wzorcowanie przyrządów pomiarowych na włosy, wzorcowanie mierników, wzorcowanie przyrządów pomiarowych ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: olej kokosowy na włosy wzorcowanie mierników wzorcowanie przyrządów pomiarowych